《今日美国》（USA Today）今天就刊文透露了一些他们从《夺宝奇兵4》联合制片人弗兰克·马歇尔（Frank Marshall）口中套来的消息：
上一集《夺宝奇兵》要追溯到1989年的《印第安纳·琼斯和圣杯》（The Last Crusade），那部影片设定在1938年，二战爆发前夕。而《夺宝奇兵4》的时代背景则设定在19年后的1957年，冷战时期。这与我们现实中流逝的时间完全一致（1989——2008）。
在这段时间里，琼斯一直过着平静的教书生活，然而平静的生活即将被打破，琼斯将辗转新墨西哥、康涅狄格、墨西哥城和秘鲁丛林展开他的冒险之旅。尽管已经65岁，琼斯的精力还是那么充沛，不过他并非超人，他也会犯错、也会受伤，已经步入老年的他现在有了一些慢性疼痛病，这样的设计使琼斯更加人性化了。
新一集里琼斯的敌人不再是纳粹而是前苏联人，凯特·布兰切特（Cate Blanchett）扮演的苏联敌人和琼斯之间有着微妙的关系，因为琼斯一直和他遇到的女人有这样爱恨交织的关系。雷·温斯顿（Ray Winstone）在片中是另一个敌人，他是一个采取不道德的手段与琼斯竞争的考古学家。萨·拉比夫（Shia LaBeouf）扮演琼斯的儿子，是琼斯冒险的得力助手。
《夺宝奇兵4》还把琼斯的旧爱——玛丽昂·瑞文伍德（Marion Ravenwood，Karen Allen扮演）也找了回来，这也是她1981年出现在《夺宝奇兵1》（Raiders of the Lost Ark）里之后首度回归。
至于片名“水晶头骨”（Crystal Skull），灵感来自于真实的考古发现，尽管关于“水晶头骨”的真实性充满争议，但在片中它是一种外星人、或古代玛雅文明的遗物。